Alzheimer : « On est en train de faire bouger un peu les lignes »


Une étape vient d’être franchie dans la lutte contre Alzheimer. Pour la première fois, un traitement a permis de réduire le déclin cognitif de patients aux premiers stades de la maladie. Le lecanemab, des groupes pharmaceutiques japonais Eisai et américain Biogen, a été testé lors d’un essai clinique mené sur 1.800 personnes, dont la moitié ont reçu le traitement, et l’autre moitié un placebo. Le médicament a permis de réduire de 27% le déclin cognitif des patients traités, sur une période de 18 mois. Son principe : s’attaquer aux plaques de protéines bêta-amyloïdes qui, accumulées dans le cerveau, détruisent les neurones et engendrent un déclin cognitif.

Ces résultats – même s’ils sont positifs – provoquent des remous dans le milieu de la recherche contre Alzheimer. En effet, un autre traitement du laboratoire américain Biogen, nommé aducanumab et visant également les plaques amyloïdes, avait suscité beaucoup d’espoirs en 2021 en étant le premier médicament approuvé aux Etats-Unis contre la maladie depuis 2003. Mais il a aussi provoqué la controverse, l’agence américaine du médicament FDA étant allée à l’encontre de l’avis d’un comité d’experts ayant jugé que le traitement n’avait pas suffisamment fait preuve de son efficacité lors des essais cliniques.

Pour comprendre les enjeux de ces nouveaux résultats, le Pr Bruno Dubois, neurologue à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris a répondu aux questions de Sciences et Avenir.

« C’est l’apparition des plaques amyloïdes dans le cortex qui crée l’emballement »

Sciences et avenir : Sur quoi agissent l’aducanumab et le lecanemab ? Pourquoi ces traitements suscitent-ils un espoir contre la maladie d’Alzheimer ?

Bruno Dubois : Au microscope, quand on analyse le cerveau de patients décédés, on est frappé par l’extrême déstructuration et désorganisation des réseaux neuronaux corticaux. Il existe deux lésions spécifiques de la maladie d’Alzheimer : le dépôt de substance amyloïde et des modifications intraneuronales des microtubules constituées par la protéine tau.

Plusieurs questions se posent. Ces lésions sont-elles responsables de la maladie ou n’en sont-elles qu’une conséquence ? Mon avis est qu’il s’agit bien de lésions causales car on retrouve toujours ces deux éléments dans la maladie. Mais comment ces lésions interagissent-elles ? Laquelle est le ‘starter’ qui entraîne la seconde ? Finalement, c’est un peu les deux. On sait que tau est présente dans le cerveau des sujets sains à partir d’un certain âge. Ces dépôts s’accompagnent d’une dégénérescence neurofibrillaire [des petits filaments anormaux composés de la protéine tau, ndlr] dans le cortex temporal médian, c’est-à-dire la région de l’hippocampe. Environ la moitié de la population normale a cette pathologie liée à tau à partir de 40 ans. Mais c’est l’apparition des plaques amyloïdes dans le cortex qui crée l’emballement. Voilà l’élément déclencheur. Le problème, c’est que sur les résultats obtenus jusqu’à présent avec les anti-amyloïdes, on avait beau réussir à faire disparaître les lésions dans le cerveau, les symptômes des patients n’étaient pas améliorés.

Cet été, les résultats de l’aducanumab, mis sur le marché par la FDA, ont été vivement critiqués. Pourquoi ?

Les résultats de l’aducanumab sont mitigés. Une étude de phase 2 avait montré un effet majeur sur les plaques amyloïdes et déjà une tendance positive sur les troubles cognitifs mais elle portait sur un trop petit nombre de patients. Après avoir lancé deux études de phase 3, le laboratoire Biogen a pris la décision d’arrêter ses travaux à la suite d’une analyse intermédiaire estimant qu’il n’y avait pas de résultat statistiquement fort. Or les patients ont continué à être traités et une amélioration – limitée certes – a été constatée dans une des deux études. Biogen a ensuite obtenu une autorisation de mise sur le marché par la FDA sur la base de leur étude de phase 2 et une étude de phase 3.

Il faut normalement deux études de phase 3 positives pour obtenir une autorisation de mise sur le marché. A l’annonce ce cette nouvelle, il y a eu une levée de boucliers des scientifiques, qui ont considéré que le dossier était trop faible et ne répondait pas aux critères habituels d’autorisation. Cela ne remet en cause les résultats ni la puissance du médicament mais les conditions dans lesquelles l’autorisation a été donnée. Le coût de 56.000 dollars par an a lui aussi été décrié.

« Les résultats du lecanemab sont positifs et indiscutables »

L’aducanumab a-t-il également montré des effets sur la protéine tau ?

Oui, il y a eu aussi un résultat sur la protéine tau, à savoir, une diminution de l’altération de cette protéine dans le liquide céphalo-rachidien. Il y a donc bien une liaison entre les plaques amyloïdes et tau. On est sur le bon chemin.

Les résultats du lecanumab, dont le mode d’action est le même que l’aducanumab, semblent être plus prometteurs. Comment expliquer cette différence ?

Les résultats du lecanemab sont positifs et indiscutables. L’étude est puissante et a été bien conduite, sur des patients à des stades moins avancés que pour l’aducanumab. On a ainsi la preuve que lorsqu’on agit sur les lésions amyloïdes, il y a ensuite un effet sur les symptômes. L’amplitude de l’effet est cependant modérée, avec 27% d’amélioration, mais les choses vont dans le bon sens. On est en train de faire un peu bouger les lignes. Reste à savoir si les agences se contenteront d’une seule étude de phase 3 pour valider la mise sur le marché du médicament, sachant que l’étude de phase 2 du lecanemab était importante (avec 800 patients). Une réponse rapide devrait arriver en 2023.

« Le prochain défi : déterminer très en amont la personne qui développera la maladie d’Alzheimer »

Comment espérer obtenir des résultats encore meilleurs que 27% d’amélioration de la cognition ?

Il faut travailler avec des patients à des stades encore plus précoces et les repérer avant les signes de démence. Ces derniers travaux portent sur des patients avec une démence légère mais je pense qu’il faut aller encore plus en amont et recruter des patients au stade de prodromes : ces patients sans démence, sans perte d’autonomie, juste avec des signes d’une maladie qui s’installe. Et dans l’avenir, aller peut-être encore plus en amont, c’est-à-dire avant même les symptômes. Il faut rappeler que les lésions dans cerveau apparaissent 10 à 15 ans avant les premiers symptômes. Et quand les symptômes apparaissent, les lésions amyloïdes dans le cerveau sont déjà à leur maximum. D’où l’intérêt de repérer les personnes normales qui ont déjà des lésions, afin de les faire bénéficier de ces médicaments. De cette façon, on peut espérer retarder l’entrée dans la maladie. Mais c’est encore de la science-fiction…

Toutes les personnes avec des lésions vont souffrir de la maladie d’Alzheimer ?

Non, ce n’est pas parce que les patients présentent des lésions qu’ils vont développer la maladie. Le cerveau a une dynamique propre, une forme de résilience et de compensation qui lui permet de lutter contre ces lésions. Il faut maintenant réussir à déterminer très en amont qui développera la maladie. C’est le prochain grand défi.


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